Aldoril

Anonim

ALDORIL
(methyldopa dan hydrochlorothiazide) Tablet, Film Dilapisi

PERINGATAN

Obat kombinasi tetap ini tidak diindikasikan untuk terapi awal hipertensi. Hipertensi membutuhkan terapi yang dititrasi ke masing-masing pasien. Jika kombinasi tetap menunjukkan dosis yang ditentukan, penggunaannya mungkin lebih nyaman dalam manajemen pasien. Perawatan hipertensi tidak statis, tetapi harus dievaluasi kembali sebagai kondisi di setiap pasien.

DESKRIPSI

ALDORIL (Methyldopa-Hydrochlorothiazide) menggabungkan dua antihipertensi: methyldopa dan hidroklorotiazid.

Methyldopa

Methyldopa adalah antihipertensi dan merupakan isomer-L dari alphamethyldopa. Ini adalah levo-3- (3, 4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine. Rumus empirisnya adalah C 10 H 13 NO 4, dengan berat molekul 211, 22, dan rumus strukturnya adalah:

Methyldopa adalah bubuk putih putih kekuningan, tidak berbau, dan larut dalam air.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide adalah diuretik dan antihipertensi. Ini adalah turunan 3, 4-dihidro dari chlorothiazide. Nama kimianya adalah 6-kloro-3, 4-dihidro-2H- 1, 2, 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1, 1-dioksida. Rumus empirisnya adalah C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 dan rumus strukturnya adalah:

Hydrochlorothiazide adalah bubuk kristal putih, atau praktis putih, dengan berat molekul 297, 74, yang sedikit larut dalam air, tetapi bebas larut dalam larutan natrium hidroksida.

ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) diberikan sebagai tablet dalam empat kekuatan untuk penggunaan oral:

ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 15, mengandung 250 mg methyldopa dan 15 mg hidroklorotiazid.

ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 25, mengandung 250 mg methyldopa dan 25 mg hidroklorotiazid.

ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D30, mengandung 500 mg methyldopa dan 30 mg hidroklorotiazid.

ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D50, mengandung 500 mg methyldopa dan 50 mg hidroklorotiazid.

Setiap tablet mengandung bahan aktif berikut: kalsium disodium edetat, kalsium fosfat, selulosa, asam sitrat, silikon dioksida koloid, etilselulosa, getah guar, hidroksipropil metilselulosa, magnesium stearat, propilen glikol, talek, dan titanium dioksida. ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 15 dan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D30 juga mengandung oksida besi.

INDIKASI

Hipertensi (lihat PERINGATAN BOX ).

DOSIS DAN ADMINISTRASI

DOSIS HARUS DI INDIVIDUALISASI, SEBAGAIMANA DITENTUKAN DENGAN TITRASI KOMPONEN INDIVIDU (lihat PERKEMBANGAN KOTAK ). Setelah pasien berhasil dititrasi, ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) dapat digantikan jika dosis titrasi yang ditentukan sebelumnya sama dengan kombinasi. Dosis awal yang biasa digunakan adalah satu tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 15 dua atau tiga kali sehari atau satu tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 25 dua kali sehari. Sebagai alternatif, satu tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D30 atau ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D50 sekali sehari dapat digunakan. Dosis hidroklorotiazid lebih dari 50 mg sehari harus dihindari.

Hidroklorotiazid dapat diberikan pada dosis 12, 5 hingga 50 mg per hari bila digunakan sendiri. Dosis harian methyldopa yang biasa adalah 500 mg hingga 2 g. Untuk meminimalkan sedasi yang terkait dengan methyldopa, mulailah peningkatan dosis di malam hari. Dosis harian metildopa maksimum yang direkomendasikan adalah 3 g.

Kadang-kadang toleransi terhadap methyldopa dapat terjadi, biasanya antara bulan kedua dan ketiga terapi. Tambahan dosis metildopa terpisah atau penggantian ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) dengan agen entitas tunggal diperlukan sampai doseratio efektif baru dibentuk kembali dengan titrasi. Jika ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) tidak cukup mengontrol tekanan darah, dosis tambahan dari agen lain dapat diberikan. Ketika ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) diberikan dengan antihipertensi selain tiazid, dosis awal methyldopa harus dibatasi hingga 500 mg setiap hari dalam dosis terbagi dan dosis dari agen lain ini mungkin perlu disesuaikan untuk menghasilkan transisi yang mulus.

Karena kedua komponen ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) memiliki durasi kerja yang relatif singkat, penarikan diikuti oleh kembalinya hipertensi biasanya dalam waktu 48 jam. Ini tidak rumit oleh tekanan darah yang berlebihan.

Karena methyldopa sebagian besar diekskresikan oleh ginjal, pasien dengan gangguan fungsi ginjal dapat merespon dosis yang lebih kecil. Sinkop pada pasien yang lebih tua mungkin berhubungan dengan peningkatan kepekaan dan penyakit pembuluh darah arteriosklerotik lanjut. Ini dapat dihindari dengan dosis yang lebih rendah. (Lihat PENCEGAHAN , Penggunaan Geriatrik .)

BAGAIMANA TERSEDIA

3294 - Tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 15 adalah salmon, bulat, tablet salut film, berkode MSD 423 pada satu sisi dan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) di sisi lain. Tiap tablet mengandung 250 mg methyldopa dan 15 mg hydrochlorothiazide. Mereka disediakan sebagai berikut:

NDC 0006-0423-68 botol 100.

3295 - Tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) 25 berwarna putih, bundar, dilapisi film, berkode MSD 456 pada satu sisi dan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) di sisi lainnya. Setiap tablet mengandung 250 mg methyldopa dan 25 mg hidroklorotiazid. Mereka disediakan sebagai berikut:

NDC 0006-0456-68 botol 100

NDC 0006-0456-82 botol 1000.

3362 - Tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D30 adalah salmon, oval, tablet salut film, kode MSD 694 di satu sisi dan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) di sisi lain. Setiap tablet mengandung 500 mg methyldopa dan 30 mg hydrochlorothiazide. Mereka disediakan sebagai berikut:

NDC 0006-0694-68 botol 100.

3363 - Tablet ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) D50 berwarna putih, oval, tablet salut film, berkode MSD 935 di satu sisi dan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) di sisi lain. Tiap tablet mengandung 500 mg methyldopa dan 50 mg hydrochlorothiazide. Mereka disediakan sebagai berikut:

NDC 0006-0935-68 botol 100.

Penyimpanan

Biarkan kontainer tertutup rapat. Lindungi dari cahaya, kelembaban, pembekuan, –20 ° C (–4 ° F) dan simpan pada suhu ruang terkontrol, 15-30 ° C (59-86 ° F).

Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, AS. Terbit Februari 2004.

EFEK SAMPING

Reaksi merugikan berikut telah dilaporkan dan, dalam setiap kategori, tercantum dalam urutan penurunan keparahan.

Methyldopa

Sedasi, biasanya sementara, dapat terjadi selama periode awal terapi atau kapan pun dosis ditingkatkan. Sakit kepala, kelemahan, atau kelemahan dapat dicatat sebagai gejala awal dan sementara. Namun, efek samping yang signifikan akibat methyldopa telah jarang dan agen ini biasanya ditoleransi dengan baik.

Kardiovaskular : Agravasi angina pektoris, gagal jantung kongestif, hipersensitivitas sinus karotis yang berkepanjangan, hipotensi ortostatik (penurunan dosis harian), edema atau berat badan, bradikardia.

Pencernaan : Pankreatitis, radang usus besar, muntah, diare, sialadenitis, sakit atau lidah "hitam", mual, sembelit, distensi, kentut, kering mulut.

Endokrin : Hiperprolaktinemia.

Hematologic : Depresi sumsum tulang, leukopenia, granulocytopenia, trombositopenia, anemia hemolitik; tes positif untuk antibodi antinuklear, sel LE, dan faktor rheumatoid, tes Coombs positif.

Hepatik : Gangguan hati termasuk hepatitis, sakit kuning, tes fungsi hati yang abnormal (lihat PERINGATAN ).

Hipersensitivitas : Miokarditis, perikarditis, vaskulitis, lupus-likeyndrome, demam terkait obat, eosinofilia.

Sistem Syaraf / Psikiatrik : Parkinsonisme, Bell's palsy, penurunan ketajaman mental, gerakan koreoatetotik tidak sadar, gejala insufisiensi serebrovaskular, gangguan psikis termasuk mimpi buruk dan psikosis ringan atau depresi ringan, sakit kepala, sedasi, kelemahan atau kelemahan, pusing, kepala terasa ringan, parestesia.

Metabolik : Bangkit di BUN.

Muskuloskeletal : Arthralgia, dengan atau tanpa pembengkakan sendi; mialgia.

Pernapasan : Hidung tersumbat.

Kulit : Nekrolisis epidermal toksik, ruam.

Urogenital : Amenore, pembesaran payudara, ginekomastia, laktasi, impotensi, penurunan libido.

Hydrochlorothiazide

Tubuh sebagai Utuh : Kelemahan.

Kardiovaskular : Hipotensi termasuk hipotensi ortostatik (dapat diperburuk oleh alkohol, barbiturat, narkotika atau obat antihipertensi).

Pencernaan : Pankreatitis, ikterus (ikterus kolestasis intrahepatik), diare, muntah, sialadenitis, kram, konstipasi, iritasi lambung, mual, anoreksia.

Hematologic : Anemia aplastik, agranulositosis, leukopenia, anemia hemolitik, trombositopenia.

Hipersensitivitas : Reaksi anafilaksis, nekrosis angiitis (vaskulitis dan vaskulitis kutan), gangguan pernapasan termasuk pneumonitis dan edema paru, fotosensitivitas, demam, urtikaria, ruam, purpura.

Metabolisme : Ketidakseimbangan elektrolit (lihat PENCEGAHAN ), hiperglikemia, glikosuria, hiperurisemia.

Muskuloskeletal : Otot spasme.

Sistem Saraf / Psikiatri : Vertigo, parestesia, pusing, sakit kepala, gelisah.

Ginjal : Gagal ginjal, disfungsi ginjal, nefritis interstitial. (Lihat PERINGATAN .)

Kulit : Eritema multiforme termasuk sindrom Stevens-Johnson, dermatitis eksfoliatif termasuk nekrolisis epidermal toksik, alopecia.

Special Senses : Penglihatan kabur sementara, xanthopsia.

Urogenital : Impotensi.

INTERAKSI OBAT

Methyldopa

Ketika methyldopa digunakan dengan obat antihipertensi lainnya, potensiasi efek antihipertensi dapat terjadi. Pasien harus diikuti dengan hati-hati untuk mendeteksi reaksi samping atau manifestasi yang tidak biasa dari idiosinkrasi obat.

Pasien mungkin memerlukan anestesi dosis rendah saat menggunakan methyldopa. Jika hipotensi terjadi selama anestesi, biasanya dapat dikendalikan oleh vasopressor. Reseptor adrenergik tetap sensitif selama pengobatan dengan methyldopa.

Ketika methyldopa dan lithium diberikan secara bersamaan, pasien harus dimonitor secara hati-hati untuk gejala toksisitas litium. Baca informasi peresepan untuk persiapan lithium.

Beberapa penelitian menunjukkan penurunan bioavailabilitas methyldopa ketika dicerna dengan sulfat besi atau glukonat besi. Ini dapat mempengaruhi kontrol tekanan darah pada pasien yang diobati dengan methyldopa. Pemberian bersama methyldopa dengan sulfat besi atau glukonat besi tidak dianjurkan.

Inhibitor monoamine oxidase (MAO): Lihat KONTRAINDIKASI .

Hydrochlorothiazide

Ketika diberikan bersamaan, obat berikut dapat berinteraksi dengan diuretik tiazid.

Alkohol, barbiturat, atau narkotika - potensiasi hipotensi ortostatik dapat terjadi.

Obat antidiabetes (agen oral dan insulin) - penyesuaian dosis obat antidiabetik mungkin diperlukan.

Obat antihipertensi lainnya - efek aditif atau potensiasi.

Resin cholestyramine dan colestipol - Absorpsi hidroklorotiazid terganggu dengan adanya resin pertukaran anionik. Dosis tunggal resin cholestyramine atau colestipol mengikat hidroklorotiazid dan mengurangi penyerapannya dari saluran gastrointestinal hingga 85 dan 43 persen, masing-masing.

Kortikosteroid, ACTH - penipisan elektrolit yang meningkat, terutama hipokalemia.

Pressor amines (misalnya, norepinefrin) - kemungkinan respons menurun terhadap pressor amines tetapi tidak cukup untuk menghalangi penggunaannya.

Relaksan otot skeletal, nondepolarizing (misalnya, tubocurarine) - kemungkinan peningkatan respon terhadap relaksan otot.

Lithium - umumnya tidak boleh diberikan dengan diuretik. Agen diuretik mengurangi pembersihan ginjal dari lithium dan menambahkan risiko tinggi toksisitas lithium. Lihat penyisipan paket untuk sediaan lithium sebelum penggunaan sediaan tersebut dengan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide).

Obat Anti-inflamasi non-steroid - Pada beberapa pasien, pemberian agen anti-inflamasi non-steroid dapat mengurangi efek diuretik, natriuretik, dan antihipertensi dari loop, diuretik hemat kalium dan diuretik tiazid. Oleh karena itu, ketika ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) dan agen anti-inflamasi non-steroid digunakan secara bersamaan, pasien harus diamati secara cermat untuk menentukan apakah efek yang diinginkan dari diuretik diperoleh.

Interaksi Tes Obat / Laboratorium

Methyldopa

Methyldopa dapat mengganggu pengukuran: asam urin urin dengan metode fosfotungstat, kreatinin serum dengan metode pikrat alkalin, dan SGOT dengan metode kolorimetri. Interferensi dengan metode spektrofotometri untuk SGOTanalysis belum dilaporkan.

Sejak methyldopa menyebabkan fluoresensi dalam sampel urin pada panjang gelombang yang sama seperti katekolamin, tingkat katekolamin urine yang sangat tinggi dapat dilaporkan. Ini akan mengganggu diagnosis pheochromocytoma. Penting untuk mengenali fenomena ini sebelum pasien dengan kemungkinan pheochromocytoma mengalami operasi. Methyldopa tidak mengganggu pengukuran VMA (vanillylmandelic acid), tes untuk pheochromocytoma, dengan metode-metode yang mengubah VMA menjadi vanilin. Methyldopa tidak dianjurkan untuk pengobatan pasien dengan pheochromocytoma. Jarang, ketika urin terpapar udara setelah berkemih, mungkin menjadi gelap karena pemecahan methyldopa atau metabolitnya.

Hydrochlorothiazide

Tiazida harus dihentikan sebelum melakukan tes untuk fungsi paratiroid (lihat PENCEGAHAN , Umum ).

PERINGATAN

Methyldopa

Penting untuk mengetahui bahwa tes Coombs positif, anemia hemolitik, dan gangguan hati dapat terjadi dengan terapi methyldopa. Kejadian langka anemia hemolitik atau gangguan hati dapat menyebabkan komplikasi yang berpotensi fatal kecuali dikenali dan dikelola dengan benar. Bacalah bagian ini dengan saksama untuk memahami reaksi-reaksi ini.

Dengan terapi methyldopa berkepanjangan, 10 hingga 20 persen pasien mengembangkan tes Coombs langsung positif yang biasanya terjadi antara 6 dan 12 bulan terapi methyldopa. Insidensi terendah adalah pada dosis harian 1 g atau kurang. Ini pada kesempatan langka dapat dikaitkan dengan anemia hemolitik, yang dapat menyebabkan komplikasi yang berpotensi fatal. Seseorang tidak dapat memprediksi pasien mana dengan tes Coombs langsung positif yang dapat mengembangkan anemia hemolitik.

Keberadaan sebelumnya atau pengembangan tes Coombs langsung positif tidak dengan sendirinya merupakan kontraindikasi untuk penggunaan methyldopa. Jika tes Coombs positif berkembang selama terapi methyldopa, dokter harus menentukan apakah anemia hemolitik ada dan apakah tes Coombs positif mungkin menjadi masalah. Sebagai contoh, selain tes Coombs langsung positif, tes Coombs tidak langsung positif yang mungkin mengganggu pencocokan darah.

Sebelum perawatan dimulai, diharapkan untuk melakukan hitung darah (hematokrit, hemoglobin, atau jumlah sel darah merah) untuk abaseline atau untuk menentukan apakah ada anemia. Penghitungan darah berkala harus dilakukan selama terapi untuk mendeteksi anemia hemolitik. Mungkin berguna untuk melakukan tes Coombs langsung sebelum terapi dan pada 6 dan 12 bulan setelah dimulainya terapi.

Jika anemia hemolitik Coombs-positif terjadi, penyebabnya mungkin methyldopa dan obat harus dihentikan. Biasanya anemia segera meresap. Jika tidak, kortikosteroid dapat diberikan dan penyebab anemia lainnya harus dipertimbangkan. Jika anemia hemolitik terkait dengan methyldopa, obat tidak boleh dimasukkan kembali.

Ketika methyldopa menyebabkan positif Coombs sendiri atau dengan anemia hemolitik, sel darah merah biasanya dilapisi dengan gamma globulin dari kelas IgG (gamma G) saja. Tes Coombs positif mungkin tidak kembali normal sampai berminggu-minggu sampai berbulan-bulan setelah methyldopa dihentikan. Jika kebutuhan transfusi pada pasien yang menerima methyldopa, baik tes Coombs langsung maupun tidak langsung harus dilakukan. Dengan tidak adanya anemia hemolitik, biasanya hanya tes Coombs langsung yang positif. Tes Coombs langsung positif saja tidak akan mengganggu pengetikan atau pencocokan silang. Jika tes Coombs tidak langsung juga positif, masalah mungkin timbul dalam pertandingan silang utama dan bantuan ahli hematologi atau transfusi akan diperlukan.

Kadang-kadang, demam telah terjadi dalam tiga minggu pertama terapi methyldopa, terkait dalam beberapa kasus dengan eosinofilia atau kelainan pada satu atau lebih tes fungsi hati, seperti serum alkalin fosfatase, transaminase serum (SGOT, SGPT), bilirubin, dan waktu prothrombin. Jaundice, dengan atau tanpa demam, dapat terjadi dengan onset biasanya dalam dua sampai tiga bulan terapi. Pada beberapa pasien, temuan ini konsisten dengan kolestasis. Di lain temuan konsisten dengan hepatitis dan cedera hepatoseluler.

Jarang, necrosishas hati yang fatal telah dilaporkan setelah penggunaan methyldopa. Perubahan-perubahan hati ini dapat mewakili reaksi-reaksi hipersensitivitas. Penentuan fungsi hati secara periodik harus dilakukan terutama selama 6 hingga 12 minggu pertama terapi atau setiap kali demam yang tidak dapat dijelaskan terjadi. Jika demam, kelainan pada tes fungsi hati, atau muncul ikterus, hentikan terapi dengan methyldopa. Jika disebabkan oleh methyldopa, suhu dan kelainan pada fungsi hati biasanya kembali normal ketika obat dihentikan. Methyldopa tidak boleh dipasang kembali pada pasien seperti itu.

Jarang, pengurangan jumlah sel darah putih yang reversibel dengan efek utama pada granulosit telah terlihat. Jumlah granulosit kembali dengan segera ke normal pada penghentian obat. Kasus granulocytopenia yang langka telah dilaporkan. Dalam setiap contoh, setelah menghentikan obat, jumlah sel darah putih kembali normal. Trombositopenia reversibel jarang terjadi.

Hydrochlorothiazide

Gunakan dengan hati-hati pada renaldisease berat. Pada pasien dengan penyakit ginjal, tiazid dapat memicu azotemia. Efek kumulatif obat dapat berkembang pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Tiazid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau penyakit hati progresif, karena perubahan kecil dari keseimbangan cairan dan elektrolit dapat memicu koma hepatik.

Thiazides dapat menambah atau mempotensiasi tindakan obat antihipertensi lainnya.

Reaksi sensitivitas dapat terjadi pada pasien dengan atau tanpa riwayat alergi atau asma bronkial.

Kemungkinan aktivasi eksaserbasi atau systemic lupus erythematosus telah dilaporkan.

Lithium umumnya tidak boleh diberikan dengan diuretik (lihat TINDAKAN: INTERAKSI OBAT ).

PENCEGAHAN

Umum

Methyldopa

Methyldopa harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit hati sebelumnya atau disfungsi (lihat PERINGATAN ).

Beberapa pasien yang memakai methyldopa mengalami edema klinis atau peningkatan berat badan yang dapat dikontrol dengan menggunakan adiuretik. Methyldopa tidak boleh dilanjutkan jika edema berkembang atau tanda-tanda gagal jantung muncul.

Hipertensi berulang kadang-kadang setelah dialisis pada pasien yang diberi methyldopa karena obat dihilangkan dengan prosedur ini.

Jarang, gerakan involuntarychoreoathetotic telah diamati selama terapi dengan methyldopa pada pasien dengan penyakit serebrovaskular bilateral berat. Jika gerakan-gerakan ini terjadi, hentikan terapi.

Hydrochlorothiazide

Semua pasien yang menerima terapi diuretik harus diamati untuk bukti ketidakseimbangan cairan atau elektrolit: yaitu; hiponatremia, alkalosis hipokloremik, dan hipokalemia. Penentuan elektrolit serum dan urin sangat penting ketika pasien muntah berlebihan atau menerima cairan parenteral. Tanda-tanda peringatan atau gejala ketidakseimbangan cairan dan elektrolit, terlepas dari penyebabnya, termasuk kekeringan mulut, kehausan, kelemahan, kelesuan, mengantuk, gelisah, kebingungan, kejang, nyeri otot atau kram, kelelahan otot, hipotensi, oliguria, takikardia, dan gangguan gastrointestinal seperti mual dan muntah.

Hipokalemia dapat berkembang, terutama setelah terapi yang lama atau ketika sirosis berat hadir (lihat KONTRAINDIKASI dan PERINGATAN ).

Interferensi dengan asupan elektrolit oral yang memadai juga akan berkontribusi terhadap hipokalemia. Hipokalemia dapat menyebabkan aritmia kausakardiak dan juga dapat membuat peka atau membesar-besarkan respons jantung terhadap efek toksik dari digitalis (misalnya, peningkatan iritabilitas ventrikel). Hipokalemia dapat dihindari atau diobati dengan penggunaan diuretik hemat kalium atau suplemen kalium seperti makanan dengan kandungan kalium tinggi.

Meskipun defisit klorida umumnya ringan dan biasanya tidak memerlukan pengobatan khusus kecuali dalam keadaan luar biasa (seperti pada penyakit hati atau penyakit ginjal), penggantian klorida mungkin diperlukan dalam pengobatan alkalosis metabolik.

Hiponatremia terlarang dapat terjadi pada pasien edema dalam cuaca panas; terapi yang tepat adalah pembatasan air, daripada pemberian garam, kecuali dalam kasus yang jarang terjadi ketika hiponatremia mengancam jiwa. Dalam penipisan garam yang sebenarnya, penggantian yang tepat adalah terapi pilihan.

Hyperuricemia dapat terjadi atau gout akut dapat diendapkan pada pasien tertentu yang menerima tiazid.

Pada pasien diabetes penyesuaian dosis insulin atau agen hipoglikemik oral mungkin diperlukan. Hiperglikemia dapat terjadi dengan diuretik tiazid. Jadi diabetes mellitus laten dapat menjadi nyata selama terapi tiazid.

Efek antihipertensi obat dapat ditingkatkan pada pasien postympathectomy.

Jika gangguan ginjal progresif menjadi nyata, pertimbangkan menahan atau hentikan terapi diuretik.

Tiazid telah terbukti meningkatkan ekskresi magnesium urin; ini dapat menyebabkan hipomagnesemia.

Tiazid dapat menurunkan ekskresi urinarycalcium. Tiazid dapat menyebabkan peningkatan kadar kalsium serum dan intermiten dengan sedikit gangguan metabolisme kalsium. Hiperkalsemia ditandai mungkin merupakan bukti dari hiddenhyperparathyroidism. Tiazida harus dihentikan sebelum melakukan tes untuk fungsi paratiroid.

Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida dapat dikaitkan dengan terapi diuretik tiazid.

Tes laboratorium

Methyldopa

Jumlah darah, tes Coombs dan tes fungsi hati, direkomendasikan sebelum memulai terapi dan pada interval periodik (lihat PERINGATAN ).

Hydrochlorothiazide

Penentuan berkala elektrolit serum untuk mendeteksi kemungkinan ketidakseimbangan elektrolit harus dilakukan pada interval yang tepat.

Karsinogenesis, Mutagenesis, Penurunan Kesuburan

Studi jangka panjang pada hewan belum dilakukan untuk mengevaluasi efek pada kesuburan, potensi mutagenik atau karsinogenik dari kombinasi.

Methyldopa

Tidak ada bukti efek tumorigenic terlihat ketika methyldopa diberikan selama dua tahun untuk tikus pada dosis hingga 1800 mg / kg / hari atau untuk tikus pada dosis hingga 240 mg / kg / hari (30 dan 4 kali dosis maksimum yang disarankan manusia pada tikus dan tikus, masing-masing, bila dibandingkan atas dasar berat badan, 2, 5 dan 0, 6 kali dosis manusia maksimum yang disarankan pada tikus dan tikus, masing-masing, bila dibandingkan atas dasar luas permukaan tubuh, perhitungan mengasumsikan berat pasien 50 kg ).

Methyldopa tidak bersifat mutagenik pada Tes Ames dan tidak meningkatkan kelainan kromosom atau pertukaran kromatid pada sel hamster ovarium Cina. Studi in vitro ini dilakukan baik dengan dan tanpa aktivasi eksogenousmetabolic.

Kesuburan tidak terpengaruh ketika methyldopa diberikan kepada tikus jantan dan betina pada 100 mg / kg / hari (1, 7 kali dosis manusia harian maksimum bila dibandingkan berdasarkan berat badan; 0, 2 kali dosis manusia harian maksimum bila dibandingkan berdasarkan tubuh luas permukaan). Methyldopa menurunkan jumlah sperma, motilitas sperma, jumlah spermatid terlambat dan indeks kesuburan laki-laki ketika diberikan kepada tikus jantan pada 200 dan 400 mg / kg / hari (3, 3 dan 6, 7 kali dosis manusia harian maksimum bila dibandingkan berdasarkan berat badan ; 0, 5 dan 1 kali dosis manusia harian maksimum bila dibandingkan berdasarkan luas permukaan tubuh).

Hydrochlorothiazide

Studi makan dua tahun pada tikus dan tikus yang dilakukan di bawah naungan Program Toksikologi Nasional (NTP) menemukan tidak ada bukti potensi karsinogenik hidroklorotiazid pada tikus betina (pada dosis hingga sekitar 600 mg / kg / hari) atau pada laki-laki. dan tikus betina (pada dosis hingga sekitar 100 mg / kg / hari). NTP, bagaimanapun, menemukan bukti samar-samar untuk hepatocarcinogenicity pada tikus jantan.

Hydrochlorothiazide tidak genotoxic in vitro dalam uji Ames mutagenisitas strain Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, dan TA 1538 dan dalam tes Chinese Hamster Ovary (CHO) untuk penyimpangan kromosom, atau dalam tes vivoin menggunakan mouse germinal cellchromosomes, kromosom sumsum tulang hamster Cina, dan gen sifat resesif resesif Drosophilasex-linked. Hasil tes positif diperoleh hanya di CHO Suster Chromatid Exchange (clastogenisitas) secara in vitro dan dalam tes Limfoma Sel (mutagenisitas) Tikus, menggunakan konsentrasi hidroklorotiazid dari 43 hingga 1300 μg / mL, dan dalam Aspergillus nidulans non-disjunction assay di konsentrasi yang tidak ditentukan.

Hydrochlorothiazide tidak memiliki efek buruk pada kesuburan tikus dan tikus baik jenis kelamin dalam studi di mana spesies ini terkena, melalui diet mereka, hingga dosis hingga 100 dan 4 mg / kg, masing-masing, sebelum pembuahan dan sepanjang masa.

Kehamilan

Penggunaan diuretik selama kehamilan normal tidak tepat dan menyebabkan ibu dan janin mengalami bahaya yang tidak perlu. Diuretik tidak mencegah perkembangan toksemia kehamilan dan tidak ada bukti yang memuaskan bahwa mereka berguna dalam pengobatan toksemia.

Efek Teratogenik

Kategori Kehamilan C : Penelitian tentang reproduksi pada hewan belum dilakukan dengan ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide). Juga tidak diketahui apakah ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) dapat mempengaruhi kapasitas reproduksi atau dapat menyebabkan kerusakan janin ketika diberikan kepada wanita hamil. ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) harus diberikan kepada wanita hamil hanya jika jelas diperlukan.

Hydrochlorothiazide : Studi di mana hydrochlorothiazide diberikan secara oral kepada tikus hamil dan tikus selama periode masing-masing organogenesis utama pada dosis hingga 3000 dan 1000 mg hydrochlorothiazide / kg, masing-masing, tidak memberikan bukti kerusakan pada janin. Namun, tidak ada studi yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil.

Methyldopa : Studi reproduksi dilakukan dengan methyldopa pada dosis oral hingga 1000 mg / kg pada tikus, 200 mg / kg pada kelinci dan 100 mg / kg pada tikus tidak menunjukkan bukti bahaya pada janin. Dosis ini adalah 16, 6 kali, 3, 3 kali dan 1, 7 kali, masing-masing, dosis harian manusia maksimum bila dibandingkan berdasarkan berat badan; 1, 4 kali, 1, 1 kali dan 0, 2 kali, masing-masing, bila dibandingkan atas dasar luas permukaan tubuh; perhitungan mengasumsikan berat pasien 50 kg. Namun, tidak ada studi yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil pada trimester pertama kehamilan. Karena studi reproduksi hewan tidak selalu dapat memprediksi respons manusia, methyldopa harus digunakan selama kehamilan hanya jika jelas diperlukan.

Laporan yang dipublikasikan tentang penggunaan methyldopa selama semua trimester menunjukkan bahwa jika obat ini digunakan selama kehamilan kemungkinan kerusakan janin muncul jauh. Dalam lima penelitian, tiga di antaranya dikontrol, melibatkan 332 wanita hamil hipertensi, pengobatan dengan methyldopa dikaitkan dengan peningkatan hasil janin. Mayoritas wanita ini berada di trimester ketiga ketika terapi methyldopa dimulai.

Dalam satu penelitian, perempuan yang telah memulai pengobatan methyldopa antara minggu 16 dan 20 kehamilan melahirkan bayi yang lingkar kepalanya rata-rata berkurang dengan jumlah yang sedikit (34, 2 ± 1, 7 cm vs 34, 6 ± 1, 3 cm (mean ± 1 SD)). Tindak lanjut jangka panjang dari 195 (97, 5%) dari anak-anak yang lahir dari ibu hamil yang diobati dengan methyldopa (termasuk mereka yang memulai pengobatan antara minggu 16 dan 20) gagal untuk mengungkap efek merugikan yang signifikan pada anak-anak. Pada usia empat tahun, keterlambatan perkembangan yang biasa terlihat pada anak-anak yang lahir dari ibu hipertensi kurang jelas pada mereka yang ibunya diobati dengan methyldopa selama kehamilan dibandingkan ibu yang tidak diobati. Anak-anak dari kelompok yang mendapat perlakuan secara konsisten lebih tinggi daripada anak-anak dari kelompok yang tidak diobati pada lima indeks utama perkembangan intelektual dan motorik. Pada usia 7 dan setengah skor perkembangan dan indeks kecerdasan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada anak-anak wanita hipertensi yang diobati atau yang tidak diobati.

Efek Nonteratogenic

Thiazides melewati sawar plasenta dan muncul dalam darah tali pusat. Ada risiko janin atau neonataljaundice, trombositopenia, dan mungkin efek samping lain yang terjadi pada orang dewasa.

Ibu menyusui

Methyldopa dan tiazid muncul dalam ASI. Oleh karena itu, karena potensi efek samping yang serius pada bayi menyusui dari hidroklorotiazid, keputusan harus dibuat apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan obat, dengan mempertimbangkan pentingnya obat untuk ibu.

Penggunaan Geriatri

Studi klinis ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) tidak termasuk jumlah subyek yang cukup berusia 65 dan lebih untuk menentukan apakah mereka merespon secara berbeda dari subjek yang lebih muda. Pengalaman klinis lain yang dilaporkan belum mengidentifikasi perbedaan tanggapan antara pasien tua dan lebih muda. Secara umum, pemilihan dosis untuk pasien lanjut usia harus hati-hati, biasanya dimulai pada ujung rendah dari rentang dosis, mencerminkan frekuensi yang lebih besar dari penurunan fungsi hati, ginjal, atau jantung, dan penyakit penyerta atau terapi obat lain.

Obat ini diketahui secara substansial diekskresikan oleh ginjal, dan risiko reaksi toksik terhadap obat ini mungkin lebih besar pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Karena pasien usia lanjut lebih mungkin mengalami penurunan fungsi ginjal, perawatan harus dilakukan dalam pemilihan dosis, dan mungkin berguna untuk memantau fungsi ginjal.

Penggunaan Pediatric

Keamanan dan efektivitas ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) pada pasien anak belum ditetapkan.

OVERDOSE

Overdosis akut dapat menyebabkan hipotensi akut dengan respon lain yang disebabkan oleh gangguan fungsi otak dan cerna (sedasi berlebihan, lemah, bradikardia, pusing, kepala terasa ringan, sembelit, distensi, kentut, diare, mual, muntah). Dalam hal tindakan overdosis, simtomatik dan mendukung harus digunakan. Saat menelan baru-baru ini, lavage atau emesis lambung dapat mengurangi penyerapan. Ketika proses menelan sudah lebih awal, infus mungkin membantu untuk meningkatkan ekskresi urin. Jika tidak, penatalaksanaan mencakup perhatian khusus terhadap denyut jantung dan keluaran, volume darah, keseimbangan elektrolit, ileus paralitik, fungsi urin dan aktivitas serebral.

Obat simpatomimetik (misalnya levarterenol, epinefrin, ARAMINE 1 (Metaraminol Bitartrate)) dapat diindikasikan. Methyldopa dapat dialyzable. Sejauh mana hidroklorotiazid dihilangkan oleh hemodialisis belum ditetapkan. LD 50 oral methyldopa lebih besar dari 1, 5 g / kg baik pada tikus maupun tikus. LD 50 oral hidroklorotiazid lebih besar dari 10 g / kg pada tikus dan tikus.

KONTRAINDIKASI

ALDORIL (methyldopa-hydrochlorothiazide) merupakan kontraindikasi pada pasien:

  • dengan penyakit hati aktif, seperti hepatitis akut dan cirrhosis aktif
  • dengan gangguan hati yang sebelumnya terkait dengan terapi methyldopa (lihat PERINGATAN )
  • dengan anuria
  • dengan hipersensitivitas terhadap methyldopa, atau hydrochlorothiazide atau obat turunan sulfonamide lainnya
  • pada terapi dengan inhibitor monoamine oxidase (MAO).

FARMAKOLOGI KLINIS

Methyldopa

Methyldopa adalah inhibitor dekarboksilase asam amino aromatik pada hewan dan pada manusia. Meskipun mekanisme aksi belum dibuktikan secara pasti, efek antihipertensi methyldopa mungkin disebabkan oleh metabolismenya terhadap alpha methylnorepinefrin, yang kemudian menurunkan tekanan arteri melalui stimulasi reseptor alfa-adrenergik sentral, neurotransmisi palsu, dan / atau pengurangan plasma. aktivitas renin. Methyldopa telah terbukti menyebabkan penurunan bersih dalam konsentrasi jaringan serotonin, dopamin, norepinefrin, dan epinefrin.

Hanya methyldopa, L-isomer alpha-methyldopa, yang memiliki kemampuan untuk menghambat dopa dekarboksilase dan menguras jaringan-jaringan hewan norepinefrin. Pada manusia, aktivitas antihipertensi tampaknya hanya disebabkan oleh L-isomer. Sekitar dua kali dosis rasemat (DL-alpha-methyldopa) diperlukan untuk efek antihipertensi yang sama.

Methyldopa tidak memiliki efek langsung pada fungsi jantung dan biasanya tidak mengurangi laju filtrasi glomerulus, aliran darah ginjal, atau fraksi filtrasi. Curah jantung biasanya dipertahankan tanpa percepatan jantung. Pada beberapa pasien, denyut jantung diperlambat.

Aktivitas renin plasma yang normal atau tinggi dapat menurun selama terapi methyldopa.

Methyldopa mengurangi baik supine dan berdiri tekanan darah. Biasanya menghasilkan penurunan tekanan supinasi yang sangat efektif dengan hipotensi postural simptomatik yang jarang. Latihan hipotensi dan variasi tekanan darah diurnal jarang terjadi.

Hydrochlorothiazide

Mekanisme efek antihipertensi dari tiazid tidak diketahui. Hydrochlorothiazide biasanya tidak mempengaruhi tekanan darah normal.

Hydrochlorothiazide mempengaruhi mekanisme tubular ginjal tubular reabsorpsi elektrolit. Pada dosis maksimal terapi semua tiazid kurang lebih sama dalam khasiat diuretiknya.

Hidroklorotiazid meningkatkan ekskresi natrium dan klorida dalam jumlah yang kurang lebih sama. Natriuresis dapat disertai dengan hilangnya potasium dan bikarbonat.

Setelah penggunaan oral diuresis dimulai dalam 2 jam, puncak dalam sekitar 4 jam dan berlangsung sekitar 6 hingga 12 jam.

Farmakokinetik dan Metabolisme

Methyldopa

Penurunan maksimum tekanan darah terjadi empat hingga enam jam setelah pemberian dosis oral. Setelah tingkat dosis efektif tercapai, respons tekanan darah yang halus terjadi pada sebagian besar pasien dalam 12 hingga 24 jam. Setelah penarikan, tekanan darah biasanya kembali ke tingkat pretreatment dalam 24-48 jam.

Methyldopa dimetabolisme secara ekstensif. Metabolisme urin yang dikenal adalah: a-methyldopa mono-0-sulfate; 3-0-metil-a-metildopa; 3, 4-dihydroxyphenylacetone; a-methyldopamine; 3-0-metil-a-methyldopamine dan konjugat mereka.

Sekitar 70 persen dari obat yang diserap diekskresikan dalam urin sebagai methyldopa dan konjugat mono-0-sulfat. Jarak bebas ginjal sekitar 130 mL / menit pada subjek normal dan berkurang pada insufisiensi ginjal. Waktu paruh plasma methyldopa adalah 105 menit. Setelah dosis oral, ekskresi pada dasarnya selesai dalam 36 jam.

Methyldopa melintasi plasentalbarrier, muncul dalam darah tali pusat, dan muncul dalam ASI.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide tidak dimetabolisme tetapi dihilangkan dengan cepat oleh ginjal. Ketika tingkat plasma telah ditindaklanjuti selama setidaknya 24 jam, waktu paruh plasma telah diamati bervariasi antara 5, 6 dan 14, 8 jam. Setidaknya 61 persen dari dosis oral dihilangkan tidak berubah dalam 24 jam. Hydrochlorothiazide melintasi plasenta tetapi bukan penghalang darah-otak dan diekskresikan dalam ASI.

INFORMASI PASIEN

Tidak ada informasi yang disediakan. Silakan lihat bagian PERINGATAN dan TINDAKAN .

Kategori Populer